После смерти отца, исполняя обет посвятить сына Богу, мать отдала его на воспитание брату, пресвитеру Евдоксию. Епископ Мелитинской церкви Отрий принял на себя заботы о нём и поставил чтецом. Затем святой Евфимий принял монашество и был посвящён в сан пресвитера. Ему поручили управление городскими монастырями.

В дни Великого поста подвижник удалялся в пустыню. Его тяготила должность управителя монастырей, и на 30-ом году жизни он тайно направился в Иерусалим. Поклонившись святым местам, удалился в Фаранскую лавру и поселился в уединённой хижине вне монастыря, добывая пропитание плетением корзин.

Неподалёку подвизался прп. Феоктист. Вместе они удалились в Кутиллийскую пустыню и поселились в пещере в труднопроходимых горах. Но Господь открыл их уединение для пользы людей: пастухи нашли пещеру и рассказали в селении. К отшельникам стекались люди, искавшие духовной пользы, несколько иноков пришло из Фаранской обители. Управлять возникшим монастырём прп. Евфимий поручил прп. Феоктисту, а сам стал духовником братии.

Юным инокам преподобный заповедовал с внутренним Богомыслием соединять телесный труд: «Если миряне много трудятся, чтобы прокормить себя и свою семью и, кроме того, дают милостыню и приносят жертвы Богу, тем более мы, иноки, должны трудиться, чтобы избежать праздности и не кормиться чужими трудами». Авва требовал молчания на богослужениях и трапезе. Желавших поститься более других он наставлял не своевольничать, но вкушать общую пищу, не пресыщаясь.

В те годы прп. Евфимий обратил и крестил многих арабов.

Отовсюду приводили к нему больных, и те получали исцеление. Не в силах сносить людскую славу, преподобный тайно ушёл из монастыря. С ближайшим учеником Дометианом он поселился на горе Марда в пустыне Рува, у Мёртвого моря. Затем углубился в пустыню Зиф и поселился в пещере, где некогда скрывался святой царь Давид. Там прп. Евфимий основал монастырь, а в пещере Давидовой – церковь. Многих иноков-пустынников отвратил он от манихейской ереси, творил чудеса, исцелял больных и одержимых бесами.

Посетители нарушали покой пустынника, и он решил вернуться в монастырь святого Феоктиста. Но по дороге облюбовал уединённое место на горе и остановился на нём (там впоследствии погребли его святое тело). Блаженный Феоктист с братией молили его вернуться в монастырь, и преподобный обещал приходить на богослужения по воскресным дням.

Господь в видении повелел ему не отгонять приходящих ради спасения души. Со временем опять собрались братия, и прп. Евфимий устроил лавру по образцу Фаранской. В 429 году Иерусалимский Патриарх Ювеналий освятил лаврскую церковь и поставил обители пресвитеров и диаконов.

Лавра была бедна, но преподобный твёрдо уповал на Бога. Однажды пришло около 400 путников-армян из Иерусалима. Прп. Евфимий велел накормить голодных странников. Эконом ответил, что в монастыре не достаточно пищи. Преподобный настаивал. Придя в хранилище, эконом нашёл множество хлебов, вина и елея. И путники насытились, и остался ещё трёхмесячный запас для братии. Так Господь сотворил чудо по вере святого.

В 431 году в Ефесе состоялся III Вселенский Собор против ереси Нестория. Прп. Евфимий радовался утверждению Православия и скорбел об архиепископе Антиохийском Иоанне, защищавшем Нестория. В 451 году в Халкидоне состоялся IV Вселенский Собор против ереси Диоскора. Прп. Евфимий принял и признал православным исповедание Халкидонского Собора и многие последовали его примеру.

За подвижничество и твёрдое исповедание веры св. Евфимия назвали Великим. Иноки видели, как во время богослужения огонь сходил с небес и окружал святого. Сам он открыл инокам, что видел Ангела, совершающего литургию вместе с ним.

Имея дар прозорливости, он видел движения духа и помышления. Когда иноки причащались, ему было открыто, кто приступает достойно, а кто во осуждение себе. Когда прп. Евфимию было 82 года, к нему пришёл блаженный Савва. Старец принял его с любовью и послал в монастырь к прп. Феоктисту, предсказав, что юноша просияет в иноческом житии.

Когда святому исполнилось 90 лет, тяжело заболел прп. Феоктист. Прп. Евфимий навестил друга и сподвижника и оставался с ним до его кончины.

Время преставления было открыто прп. Евфимию по милости Божией. На всенощном бдении в день памяти прп. Антония Великого он сказал пресвитерам, что больше уже не совершит ни одного бдения, потому что Господь призывает его от временной жизни. Наутро, собрав братию, он поучал соблюдать заповеди, стремиться к любви и смирению, не оставлять церковных служб, тщательно хранить монастырские предания и уставы. Наставлял не запирать ворота обители для странников, предлагая имущество нуждающимся и помогая бедствующим. И обещал пребывать духом со всеми, желающими нести подвиги в его обители, до скончания века.

Святой авва пробыл три дня внутри алтаря с учеником Дометианом и скончался 20 января в 473 году в возрасте 97 лет. На его погребение прибыли множество иноков, Патриарх Анастасий, будущие Патриархи Мартирий и Илия. Блаженный Дометиан не отходил от гроба учителя 6 суток. На 7-ой день он увидел авву, радостно возвестившего любимому ученику: «Гряди, чадо, к уготованному тебе покою, ибо я умолил Владыку Христа, чтобы ты был со мною». Поведав братии о видении, св. Дометиан пришёл в церковь и в радости предал дух свой Господу. Он был погребён рядом с прп. Евфимием.

Мощи преподобного Евфимия Великого находились в его монастыре в Палестине (в XII веке их видел русский паломник игумен Даниил). Мы празднуем его день памяти 2 февраля (20 января по ст. ст.).